Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF)

Tutulum Bölgeleri
Resim Tipi


Fotoğrafları Görebilmeniz İçin Üye Olmanız Gerekmektedir!

Ailevi Akdeniz ateşi (AAA) hastalığı, otoinflamatuar hastalıklar grubunda yer alır ve bu grubun en sık rastlanan üyesidir. Klinik bulguların sıklığı ve seyrinde kişisel ve ırksal farklılıklar görülebilir. Bazen ateş yüksekliğine tek bir bulgu eşlik ederken bazen de birden fazla semptom aynı anda ortaya çıkar. Aynı kişideki klinik bulgular bile zaman içerisinde farklılık gösterebilir. Ataklar oldukça ani başlar ve en az 12 saat kadar devam eder. Çoğu bulgu genellikle 3-4 gün içerisinde sonlanır ve ataklar arası dönem semptomsuz seyreder. Bununla birlikte artrit ve miyalji uzamış seyir gösterebilir. Hastalık %90 olguda 20 yaşından önce başlar 12.

PRODROM DÖNEMİ

AAA hastalarının yaklaşık olarak yarısına atak başlamadan önce semptomun oluşacağı bölgede huzursuzluk, anksiyete, irritabilite, iştah artımı, tat duyusunda değişiklik gibi çeşitli konstitüsyonel ve fiziksel bulgular eşlik eder 23.

ATEŞ

Ateş yüksekliği AAA’ nın en önemli bulgusu olup tanı için olmazsa olmaz semptomlardan birisidir. Ülkemizde yapılan bir çalışmada ateş sıklığının %93 oranında olduğu bildirilmiştir 4. Vücut sıcaklığı genellikle 38° C’ nin üzerindedir.  Ateş tipik olarak ani başlar, hızlı yükselir, sonra bir plato dönemi meydana gelir ve hızlıca düşerek seyrini tamamlar. Bu süreç genellikle 1-3 gün kadar sürer 35.

GASTROİNTESTİNAL SİSTEM BULGULARI

Periton zarının inflamasyonu sonucu ortaya çıkan karın ağrısı AAA’ nın en sık klinik yakınmalarındandır. Bu durum hastaların %90’ dan fazlasında gözlemlenir. Karın ağrısı herhangi bir bölgeden başlar ve süratle tüm kadranlara yayılır. Hasta karın ağrısını azaltmak için yatakta mümkün olduğunca fleksiyon pozisyonunda ve

hareketsiz yatar. Muayenede periton irritasyonuna ilişkin bulgular mevcuttur. Karında şişlik, hassasiyet, duyarlılık, sertlik, barsak seslerinde azalma, defans ve ribaund; direkt grafide çok sayıda hava sıvı seviyesi ve laboratuarda lökositoz ve artmış akut faz bulguları mevcut olup klinik olarak cerrahi akut batın tablosunu andırır. Genellikle gaz ve gaita çıkışı olmamasına karşın hastaların %10-20 kadarında ishal ortaya çıkabilmektedir. Karın ağrısı 6-12 saat içerisinde azalır ancak tamamen ortadan kalkması genellikle 24-48 saati bulur 356. Bazı hastalar hastalığın seyrinde ortaya çıkan akut batın kliniğinin yanlış yorumlanması sonucu gereksiz cerrahi müdahalelere maruz kalırlar. Yapılan çalışmalar atak esnasında periton zarında hiperemi, bir kısım hastada peritonda sıvı birikimi olduğunu, bu sıvının fibrinden ve polimorf nüveli lökositlerden zengin vasıfta olup eksüda karakteri gösterdiğini rapor etmişlerdir.  Eksüdatif mainin tekrarlayan birikimleri ve rezolüsyonu zaman içerisinde periton zarında yapışıklıklara yol açabilmekte, bu nedenle mekanik barsak obstrüksiyonu, volvulus ve strangülasyon gibi komplikasyonlara yol açabilmektedir 7. Hastalığın seyri esnasında splenomegali (%10-60) ve hepatomegali (%5) görülebilir 2.

KAS-İSKELET SİSTEMİ BULGULARI

Artralji ve artrite AAA’ nın seyri esnasında sıklıkla rastlanır. Artrit genellikle çocukluk çağında ortaya çıkmaktadır ve sıklığı %20-70 arasında bildirilmektedir. Artrit ataklarına ateş genellikle eşlik etmekte, monoartiküler özellik göstermekte ve alt ekstremite büyük eklemleri etkilenmektedir (diz > ayak bileği). Artrit vakalarına kızarıklık sıklıkla eşlik etmektedir (renkli artrit) 2. Artrit atakları genellikle bir hafta içerisinde geçmeye meyillidir. Tekrarlayan artrit ataklarına rağmen eklemlerde erozyon beklenen bir bulgu değildir . AAA hastalarının %5-10’ luk bir kısmında bir aydan uzun süren uzamış artrit (protracted arthritis) ortaya çıkar ve bu durum bazen yıllar sürer. Uzamış artritte genellikle diz daha az oranda da kalça eklemleri etkilenmektedir. Dizdeki inflamasyon genellikle masif sıvı birikimi ile birlikte olup sekelsiz iyileşir. Buna karşın uzamış kalça artriti destrüktif özellik gösterebilir. Yapılan çalışmalar kalça tutulumu olan hastaların yaklaşık %30’ nun total kalça artroplastisi operasyonuna gereksinim gösterdiğini bildirmişlerdir 26. Öte yandan AAA hastalarında artmış bir sakroiliit varlığı da rapor edilmiştir 8.

AAA hastalığının seyri esnasında çeşitli kas bulguları ortaya çıkabilir. Kas ağrısı yakınması oldukça yaygın olup hasta serilerinde %20-40’ a yakın bir oran bildirilmektedir 9. Çeşitli miyalji tipleri tanımlanmıştır. Bunlar: (1) çocukluk yaş döneminde egzersiz sonrası ortaya çıkan kas ağrıları; (2) fibromiyaljiye bağlı yaygın kas ağrıları; (3) uzamış febril miyalji (UFM); (4) atağa eşlik eden kas ağrıları ve (5) kolşisine bağlı miyalji ve miyopati olarak sınıflanabilir. Egzersiz sonrası kas ağrıları özellikle alt ekstremitelerde ortaya çıkar. Bu duruma ateş veya akut faz yanıtı eşlik etmez, ortalama olarak 2-3 gün sürer, şiddetli seyredebilir ve daha çok akşam saatlerinde ortaya çıkar 3. Yaygın ağrıya neden olan fibromiyalji sendromunun sıklığı hem çocuk hem erişkin yaş grubu AAA hastalarında artmıştır. Bu durumun temel nedeni kronik hastalık nedeniyle ağrı eşiğinin düşmesidir. Akut fazlar ve kas enzimleri normal olup muayenede ağrılı tetik noktalar tespit edilebilir 3. Atak esnasında ateşe ve diğer klinik bulgulara eşlik eden yaygın kas ağrısı bir başka miyalji tipini oluşturmaktadır. Bu durum atağın sonlanmasıyla ortadan kalkmaktadır 2. Kaslarla ilişkili bir diğer bulgu kolşisine bağlı miyopati gelişimidir. Böbrek yetmezliği ve siklosporin kullanan kişilerde bu risk artmaktadır. Kolşisin miyopatisinde proksimal kasları ilgilendiren güçsüzlüğün yanısıra miyalji, laboratuarda kas enzimlerinde artış, EMG’ de miyopatik patern ve histopatolojik olarak non-nekrotik kas fibrillerinde otofajik vakuoller ve lizozomal birikim gözlenebilir 2. Bir başka kas ağrısı tipi UFM’ dir. UFM özellikle alt ekstremitelerde yoğun ağrı ve duyarlılıkla seyretmekte ve ciddi şekilde hastanın yaşam kalitesini etkilemektedir. Çoğu AAA klinik bulgusunun aksine UFM 6 haftaya kadar uzayabilir 3. Objektif ateş olguların yaklaşık olarak %70’ de miyaljiye eşlik eder. Bazı olgulara deri döküntüsünün eşlik etmesi, laboratuarda hiperglobulineminin varlığı ve yüksek doz (1 mg/kg) kortikosteroide yanıt vermesi nedeniyle hastalığın etyopatogenezinde otoimmünitenin yeri olabileceği öne sürülmüştür 26. UFM’ de kas enzimleri normal düzeylerde olup kas biyopsisi ve elektromiyografik (EMG) incelemelerde anormallik tespit edilmez 26.

PULMONER BULGULAR

Plevral zar tutulumu AAA hastalarının %40 kadarında ortaya çıkmaktadır. Ağrı genellikle tek taraflıdır, nefes almakla kötüleşir ve omuza yayılabilir. Diğer ataklara benzer şekilde 1-4 gün sürer. Direkt grafide atak esnasında sıvıya bağlı kostofrenik sinusta kapanma gözlenebilir. Sıvı analizi eksüdatif vasıfta olup nötrofil hakimiyeti mevcuttur. Bazı hastalarda tekrarlayan ataklar sonucu plevrada kalınlaşma ve yapışıklık bildirilmiştir. Plevral inflamasyona atelektazi eşlik edebilir ve bu durum plörezi, yan ağrısı ve ateş varlığında yanlışlıkla pnömoni olarak değerlendirilebilir 12.

KARDİYOVASKÜLER BULGULAR

Perikard zarının inflamasyonuna diğer serozal tutulumlara göre daha az rastlanır. Bu bulgu hastalığın nispeten daha geç bir kliniği olarak karşımıza çıkmakta, perikardiyal kalınlaşmaya neden olabilmekte ve masif miktarlarda sıvı beklenmemektedir. Ülkemizdeki geniş çaplı hasta serisinde perikardiyal tutulum sıklığı %1,4 olarak verilmiştir 4. Perikardit atakları 1-14 gün sürmekte (ortalama 4,2 gün), hastalar çoğunlukla birden fazla perikardit atağı yaşamaktadır 6.  

CİLT BULGULARI

AAA seyri esnasında çeşitli döküntüler tanımlanmıştır. Bu döküntüler içerisinde erizipel benzeri ertiem (EBE) hastalık için tipik kabul edilmektedir. Bu bulgu genellikle ateşe veya artrite eşlik eder, bacak ön yüzü, ayak bileği veya ayak sırtında yerleşir. Genellikle uzun süreli yürüme, ayakta kalma gibi aktivitelerle tetiklenir. Lezyon 15-50 cm boyutlarında, ağrılı, sıcak, ciltten kabarık ve keskin sınırlı olup ortalama 1-3 gün içerisinde solar ve kaybolur 23. Genellikle tek tarflı olup bazen her iki ekstremitede yerleşebilir. EBE’ nin sıklığı ülkemizdeki seride %21 olarak rapor edilmiştir 4.

 

AMİLOİDOZ

AAA hastalığında prognozu belirleyen en önemli faktör amiloidoz gelişimi ve sonrasında hastanın son dönem böbrek yetmezliğine ilerlemesidir. Kolşisin öncesi dönemde 40 yaş ve üzeri AAA hastalarında amiloidoz sıklığı %60-75 gibi oldukça yüksek değerlerde rapor edilmiştir 210. Kolşisinin düzenli kullanımıyla amiloidoz sıklığı belirgin biçimde azalmıştır. Buna karşın özellikle hastalığın sık görüldüğü toplumlarda bu komplikasyon halen daha problem olmaya devam etmektedir. Türkiye’ de yapılmış olan ve çok sayıda hastanın alındığı çok merkezli iki çalışmada biopsiyle kanıtlanmış amiloidoz sıklığı sırasıyla %12,9 ve %8,6 olarak bildirilmiştir 410. Amiloid yapı en önce dalak, karaciğer ve böbreklerde birikim gösterir daha sonra testis, adrenal bezler, gastrointestinal sistem ve sinir sistemi gibi çeşitli dokularda da birikim olur. Amiloid fibrillerinin böbreğin yapısını bozmasına bağlı nefrotik sendrom ve böbrek yetmezliği gelişmesi en sık görülen klinik seyirdir. Gastrointestinal sistemin amiloid ile tutulmasına bağlı emilim bozuklukları ve ishal görülebileceği gibi pek çok hasta asemptomatik olabilir. Amiloid maddesinin testislerde birikmesi azospermi ve infertilite nedeni olabilir. Kardiyak birikim sonucu ileti anormallikleri, kalp yetmezliği gözlenebilir. Eklemlerde birikim amiloid artropatisi denilen tabloya yol açabilir 26. AAA tanısı ile izlenen tüm hastalar amiloidoz açısından düzenli olarak idrar analizi ile incelenmelidir. Ataklar arasında proteinürisi olan hastalarda doku tanısı gerekebilir. Renal biyopsi en yüksek duyarlılığa sahiptir. Amiloid birikimi nedeniyle artmış kanama eğilimi böbrek biyopsisi için kısıtlayıcı olabilir. Rektal biyopsi daha az hassas olmasına rağmen daha az invaziv bir yöntem olması nedeniyle alternatif olarak düşünülebilir. Bazı çalışmalarda amiloidoz tanısı için renal biyopsinin duyarlılığı %88, rektal biyopsinin %75 ve gingival biyopsi materyalinin de %19 olduğu rapor edilmiştir. Kemik iliği ve subkutan yağ dokusu biyopsisi diğer alternatif alanlardır. Kemik iliği biyopsisinin amiloidozu tespit etmedeki duyarlılığının rektal biyopsiye yakın olduğu buna karşın  subkutan yağ dokusu biyopsisinin amiloidoz tanısındaki hassasiyetinin çok yüksek olmadığı rapor edilmiştir 2610.

 

DİĞER KLİNİK BULGULAR

Peritonun bir uzantısı olan tunika vajinalisin enflamasyonu akut skrotal atağa yol açabilir. Bu durum daha çok çocuklarda ve genç erişkinlerde ortaya çıkar. Genellikle tek taraflıdır, kızarıklık, ağrı ve şişlik gibi inflamasyon bulguları gözlemlenebilir 35.  Göz tutulumu oldukça nadirdir. Genellikle vaka takdimleri şeklinde yayınlar mevcuttur. Göz tutulumu bulguları olarak episklerit, sklerit, ön üveit, pan üveit, papillit, retinal kolloid benzeri cisimler tanımlanmıştır 23.

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ VE VASKÜLİT İLİŞKİSİ

Yapılan çalışmalar Ailevi Akdeniz ateşi (AAA) hastalarında poliarteritis nodosa (PAN) ve Henoch-Schönlein purpurası (HSP) gibi vaskülitlerin normal popülasyona göre daha sık gözlendiğini ortaya koymuştur 211.

 Poliarteritis nodosa (PAN) ve AAA birlikteliği uzun yıllardır bilinmektedir. Ulusal AAA hastalarının derlendiği bir yayında AAA hastalığında PAN sıklığı %0,9 olarak verilmiştir. AAA ilişkili PAN olgularında önce AAA kliniği ortaya çıkmakta, hastalığın seyri esnasında PAN kliniği tabloya ilave olmaktadır 211. Semptomlar açısından bakıldığında her iki hastalık grubunda karın ağrısı, ateş, kas ağrısı, artiküler semptomlar ve deri döküntüsü gibi ortak bulgular mevcuttur. AAA hastalığına eşlik eden PAN ile klasik PAN arasında bir takım farklılıklar olduğu bildirilmiştir. Bunlardan ilki hastalığın görülme yaşıdır. Klasik PAN genellikle 40-60 yaş arası ortaya çıkmaktadır. Buna karşın AAA ilişkili PAN daha genç yaşlarda ortaya çıkar 211. Bir diğer farklılık hastalardaki cinsiyet dağılımıdır. Klasik PAN genellikle erkek hakimiyeti gösterirken AAA ilişkili PAN’ da erkek ve kadın cinsiyet dağılımı eşittir 211. Gruplar arasında rapor edilen bir başka farklılık klasik PAN olgularında nadir gözlenen spontan perirenal hematomun AAA ile birlikte gözlenen PAN olgularının neredeyse yarısına eşlik etmesidir 211. Mortalite açısından da her iki grup farklılık gösterir. AAA ilişkili PAN olgularının daha iyi seyrettiği rapor edilmiştir. AAA-PAN birlikteliğinde bir diğer ilginç nokta klasik olguların aksine bu hastalarda glomerüler tutulumun gözlenebilmesidir 211. AAA’ ya eşlik eden PAN olgularında hastalarda yoğun miyaljik yakınmalar gözlenmektedir. Yoğun miyaljinin eşlik ettiği, atipik karın ağrıları olan AAA olgularında PAN olasılığının akla getirilmesi önerilmektedir 211.

Henoch-Schönlein purpurası (HSP) başlıca cilt, böbrek, eklem ve gastrointestinal sistemini tutan küçük damar vasküliti olup çocukluk çağı vaskülitleri içerisinde en sık rastlananıdır. Çeşitli serilerde HSP’ nin AAA’ ya eşlik etme sıklığı %2,7-7,2 arasında verilmiştir. Bu açıdan bakıldığında AAA’ ya en sık eşlik eden vaskülit olma özelliğini de taşır. Araştırmacılar gerek klasik HSP’ nin gerekse AAA ilişkili HSP’ nin klinik olarak birbirinden farklı olmadığını belirtmişlerdir 211.

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİNİN TANISI

AAA hastalığının tanısı klinik olarak konmaktadır.  Ateşe serözitin eşlik ettiği, 1-4 gün süren, bulguları tekrarlayan ve uygun etnik orijinli kişiler AAA tanısı alırlar 2. Geçmişte tanı koyma amaçlı çeşitli kriterler öne sürülmüştür. Bunlardan en sık kullanılanı Tel-Hashomer kriterleri 12 ile Livneh ve arkadaşlarının önermiş olduğu tanı setleridir 13. Tel-Hashomer’ e göre AAA tanısı için  ≥ 2 majör veya 1 majör + 1 minör bulgu yeterli olmaktadır (Tablo 1) 12.

Tablo 1: Tel-Hashomer tanı kriterleri 12.

Majör bulgular

Minör bulgular

Peritonit, sinovit veya plöritin eşlik ettiği tekrarlayan ateş atakları

Tekrarlayan ateş atakları

AA tipi amiloidoz  (bu duruma neden olabilecek başka bir hastalık yokluğunda)

Erizipel benzeri eritem

Düzenli kolşisin tedavisine iyi yanıt

Birinci derece akrabalarda AAA öyküsü

Tanı için ≥ 2 majör bulgu veya 1 majör + 1 minör bulgu gereklidir.

1 majör + 1 minör bulgu olası AAA olarak adlandırılır.

 

 

Daha sonra kullanıma girmiş olan ve Sheba Medical Center kayıtlarındaki hasta verileri temel alınarak oluşturulan tanı kriterlerinin hem duyarlılık hem de özgüllükleri %99 olarak rapor edilmiştir 13. Livneh ve arkadaşlarınca önerilen bu tanı kriterlerinde ataklar tipik ve inkomplet olarak tanımlanmış; bunun yanı sıra etnik köken ve bazı laboratuar verileri gibi destekleyici bulgulara da yer verilmiştir. Bu kriter setinin çok detaylı olması nedeniyle aynı çalışma grubu daha sadeleştirilmiş bir sürümün kullanılmasını önermiştir (Tablo 2) 13.

Tablo 2: Livneh ve arkadaşlarınca önerilen sadeleştirilmiş AAA tanı kriterleri 13.

Majör bulgular

Minör bulgular

Tipik ataklar (1-4)

İnkomplet atak (bir veya daha fazla bölgede)

1-       Yaygın peritonit

2-       Tek taraflı plörit veya perikardit

3-       Monoartrit (kalça, diz veya ayak bileği)

4-       İzole ateş

1-       Göğüs

2-       Eklem

Atipik karın ağrısı atakları

3-       Egzersiz sonrası bacak ağrısı

4-       Kolşisin tedavisine iyi yanıt

Tanı için  en az 1 majör veya 2 minör bulgu yeterlidir.

Tipik atak: kısa süreli (12 saat- 3 gün), objektif ateşin eşlik ettiği (rektal ölçümde  ≥ 38°C) ve tekrarlayıcı (≥3, aynı tipte) olmalı, bahsedilen her üç bulgu da aynı anda bulunmalıdır.

Atipik ataklar tekrarlayıcı özellikte olmalı buna karşın şu açılardan farklı olabilir: 1-) atağın süresi (süre tipik ataktakinden farklı olabilir ancak 6 saatten az, 1 haftadan uzun olamaz); 2-) objektif ateş (normal veya < 38° C); 3-) muayenede peritonit bulgusu tespit edilemeyebilir; 4-) karın ağrısı lokalize olabilir; ve 5) kalça, diz ve ayak bileği dışındaki eklem tutulumu sayılabilir.

 

Bazı durumlarda hastalar klinik tanı kriterlerini karşılamamaktadır.  Semptomları AAA’ yı düşündüren ancak arada kalınan bu tip hastalarda sık görülen MEFV mutasyonlarını tespit etmek amaçlı genetik tanı testleri kullanılabilir. Hastalığın sık görüldüğü dolayısıyla taşıyıcılık oranının yüksek olduğu ülkelerde MEFV geninde iki mutasyon olması hastalık lehine yorumlanır. Buna karşın mutasyon tespit edilemeyen veya tek mutasyonu olan olgulara kolşisin tedavisi başlanması (1,5 mg/gün; 6-12 ay) önerilir. Bu olgularda daha sonra kolşisin kesilip yanıt değerlendirmesi yapılır. Tedavi ile yanıt alınması ve kesildikten sonra atakların ortaya çıkması (veya sıklaşması) AAA lehine değerlendirilir 1415. Bazı durumlarda AAA kliniği olmayan ancak herhangi bir nedenle MEFV mutasyon analizi çalışılmış olgular karşımıza gelebilmektedir. Kliniği olmayan olgularda MEFV geninde tek hatta çift mutasyon varlığı bu hastalara tedavi endikasyonu oluşturmamaktadır. İki mutasyon açısından pozitif olguların AAA kliniği açısından takipleri önerilir 15.

KAYNAKLAR

1.             Düzova A, Özen S. Ailevi Akdeniz Ateşinin Kliniği ve Tanısı. Türkiye Klinikleri Dahili Tıp Bilimleri İmmünoloji Romatoloji. 2006; 2(8): 12-20.

2.             Sari I, Birlik M, Kasifoglu T. Familial Mediterranean fever: An updated review. Eur J Rheumatol. 2014; 1(1): 21-33.

3.             Livneh A, Langevitz P, Zemer D, Padeh S, Migdal A, Sohar E, et al. The changing face of familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum. 1996; 26(3): 612-27.

4.             Tunca M, Akar S, Onen F, Ozdogan H, Kasapcopur O, Yalcinkaya F, et al. Familial Mediterranean fever (FMF) in Turkey: results of a nationwide multicenter study. Medicine (Baltimore). 2005; 84(1): 1-11.

5.             Ben-Chetrit E, Levy M. Familial Mediterranean fever. Lancet. 1998; 351(9103): 659-64.

6.             Onen F. Familial Mediterranean fever. Rheumatol Int. 2006; 26(6): 489-96.

7.             Kasifoglu T, Cansu DU, Korkmaz C. Frequency of abdominal surgery in patients with familial Mediterranean fever. Intern Med. 2009; 48(7): 523-6.

8.             Kasifoglu T, Calisir C, Cansu DU, Korkmaz C. The frequency of sacroiliitis in familial Mediterranean fever and the role of HLA-B27 and MEFV mutations in the development of sacroiliitis. Clin Rheumatol. 2009; 28(1): 41-6.

9.             Majeed HA, Al-Qudah AK, Qubain H, Shahin HM. The clinical patterns of myalgia in children with familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum. 2000; 30(2): 138-43.

10.           Kasifoglu T, Bilge SY, Sari I, Solmaz D, Senel S, Emmungil H, et al. Amyloidosis and its related factors in Turkish patients with familial Mediterranean fever: a multicentre study. Rheumatology (Oxford). 2013.

11.           Aksu K, Keser G. Coexistence of vasculitides with familial Mediterranean fever. Rheumatol Int. 2011; 31(10): 1263-74.

12.           Pras M. Familial Mediterranean fever: from the clinical syndrome to the cloning of the pyrin gene. Scand J Rheumatol. 1998; 27(2): 92-7.

13.           Livneh A, Langevitz P, Zemer D, Zaks N, Kees S, Lidar T, et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum. 1997; 40(10): 1879-85.

14.           Ben-Chetrit E, Touitou I. Familial mediterranean Fever in the world. Arthritis Rheum. 2009; 61(10): 1447-53.

15.           Livneh A, Langevitz P. Diagnostic and treatment concerns in familial Mediterranean fever. Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol. 2000; 14(3): 477-98.