RA

Tutulum Bölgeleri
Resim Tipi


Fotoğrafları Görebilmeniz İçin Üye Olmanız Gerekmektedir!

Romatoid Artrit (RA) ön planda küçük el ve ayak eklemlerini, özellikle metakarpofalangiyal (MKF) ve proksimal interfalangiyal (PİF) eklemleri ve ayrıca el bileklerini simetrik olarak tutma eğilimi gösteren, sıklıkla sinsi başlangıç gösteren ve kronik inflamatuar poliartrit ile seyreden bir hastalıktır. Her ne kadar RA denildiğinde ilk akla gelen bulgu eklem deformiteleri ise de, RA sadece eklemleri tutan bir patoloji olmayıp, eklem dışı tutuluşlar da yapabilir. Özetle, RA’in eroziv inflamatuar poliartritin ön planda olduğu sistemik bir otoimmun hastalık olduğu söylenebilir. Tutulan eklemlerde ciddi sinovit ve sinovyal proliferasyonla seyreder; erken ve etkin tedavi yapılmadığı takdirde, ilgili eklemlerde erozyon, harabiyet ve ciddi deformitelere neden olabilir.  Diğer inflamatuar artritlerde olduğu gibi, tutulan eklemlerde hareketsizlik sonrası katılığa neden olur; özellikle hastalığın aktif döneminde çoğu olguda el parmaklarında bir saatten uzun sabah tutukluğunun olması tipiktir. Bu nedenle, hastalar sabahları el parmaklarını açıp kapatmakta, ellerini yumruk yapmakta ve bir şeyi sıkıca kavramakta zorlanırlar 1-6.

Sıklığı çeşitli ülkeler ve etnik topluluklar arasında farklılık gösterse de, olguların çoğunun serumunda romatoid faktör (Rf) olarak bilinen bir otoantikor pozitif bulunur. Rf, immunglobulin G (IgG) molekülünün Fc kısmına bağlanabilen ve IgM, IgG veya IgA yapısında olabilen bir otoantikor olarak tanımlanabilir 7. Tarihsel süreçte, Rf pozitif olan romatizmal hastalıklara “seropozitif”, Rf negatif olan romatizmal hastalıklara ise “seronegatif“ tanımı eklenmiştir. Bu nedenle yıllardır, Rf’ün pozitif olup olmamasına göre, “seropozitif RA” veya “seronegatif RA”kavramları kullanılmıştır. Ancak son yıllarda RA olgularında, RF dışında başka otoantikorların da görülebildiği iyi bilinmektedir. ACPA olarak bilinen ve sitrülinize olmuş peptidlere karşı gelişen bir grup heterojen otoantikoru tanımlayan bu yeni grubun, Rf’den daha erken bir dönemde pozitif olabileceği ve RA için Rf’e göre daha özgün olduğu gösterilmiştir 2,3,7. Rf ve ACPA grubu otoantikorlar, RA klinik tanısından yıllarca önce pozitif olabilirler 7-9.

 

Günümüzde Rf ve/veya ACPA pozitifliği gösteren RA olguları için “seropozitif RA”; her iki otoantikorun birden negatif olduğu RA olguları için “seronegatif RA” tanımı kullanılmaktadır. Bu tanımdan da anlaşıldığı üzere, RA tanısı için mutlaka herhangi bir otoantikorun pozitif olması gerekliği yoktur ve seronegatif RA da söz konusu olabilir. Ancak seropozitif ve seronegatif RA olguları arasında bazı farklılıklar olduğu da iyi bilinmektedir. Seropozitif RA olgularında genellikle hastalık daha ağır seyreder; eklemlerde erozyon ve harabiyet daha sık görülür; romatoid nodül gelişmesi ve çeşitli eklem dışı tutuluşların ortaya çıkması daha sıktır 1-4. RA olgularında görülebilen belli başlı eklem dışı tutuluşlar Tablo-1’de özetlenmiştir  4-6

Olguların çoğunda RA klinik bulguları el ve ayak küçük eklemlerinin simetrik tutulmasıyla sinsi bir şekilde başlar; ateş, halsizlik, iştahsızlık, kilo kaybı gibi yapısal semptomlar gelişebilir 3,10. Daha nadir olarak, küçük ve büyük eklemleri tutan akut poliartrit şeklinde, veya tam tersine sadece omuz veya diz gibi bir büyük eklemin tutulmasıyla başlayan RA olguları da vardır. Monoartiküler RA da, akut veya yavaş başlangıç gösterebilir. Bir süre sonra diğer eklemlerin de hastalığa katılmasıyla tablo klasik RA haline dönüşebilir 3. Aslında atipik başlangıç şekilleri, özellikle ileri yaş (65 yaş üstü) olguların bir kısmında görülür. Gerçekten de, geç başlangıçlı RA olgularında hastalık akut poliartritle veya bazen polimiyaljiya romatika’ya benzer şekilde omuz ve kalça eklem tutuluşu ve belirgin sistemik inflamasyon bulguları ile ortaya çıkabilir. Difüz poliartralji ve/veya polimiyalji şeklinde RA başlangıcı da, geç başlangıçlı olguların bir özelliğidir 11,12. İleri yaş grubunda görülen RA, bazen de RS3PE sendromu olarak bilinen tekrarlayıcı ve parmaklarda gode bırakan ödemin eşlik ettiği seronegatif, simetrik, sinovit tablosu ile ortaya çıkabilir 3,13. Bazen de, hastalık eklem civarı yapıları ilgilendiren lokal bursit, tenosinovit veya karpal tünel sendromu şeklinde de başlayabilir. Nadir de olsa, pulmoner tutuluş gibi eklem dışı bir bulgunun, eklem tutuluşundan haftalar veya aylar önce ortaya çıkabildiği RA olguları da bildirilmiştir 3,4

Romatoid Artritte Eklem Bulguları:

RA eklem bulguları genelde sinovit ve sinovyal proliferasyonun bir sonucudur. Normalde 1-2 katlı bir tabaka olan sinovyal zar, tam olarak bilemediğimiz bir antijene karşı gelişen inflamatuar yanıtın bir sonucu olarak kalınlaşır ve pannus adını verdiğimiz yapıya dönüşür. Pannus dokusu eklem yüzlerinde ve kıkırdakta gelişen erozyon ve yıkıcı harabiyetten sorumludur. Pannus dokusundan sorumlu sinovyal proliferasyon ve kalınlaşma (sinovit) fizik bakıda tutulan eklemin palpasyonuyla deri ile kemik ve kıkırdak arasında hamurumsu kıvamda bir şişlik olarak hissedilir. Bu şişlik, osteoartroz gibi dejeneratif hastalıklarda gelişen kemiksi çıkıntılardan farklıdır. İlginç olarak, RA’te tutulan eklemlerde kızarıklık ve ısı artışı pek beklenmez; renksiz artrit olarak bilinir ve bu yönüyle psoriyatik artritten farklıdır 2,3.

RA’te en sık ikinci ve üçüncü MKF ve PİF eklemleri tutulur. MKF eklemleri tutulduğunda, hasta ellerini yumruk yaptığında, şişlik nedeniyle dorsalde iki MKF eklemi arasındaki çukurluk kaybolur. RA’te distal interfalangiyal (DİF) eklemler pek tutulmaz; bunun kesin nedeni bilinmemekle birlikte, DİF eklemlerde MKF ve PİF eklemlere göre daha az sinovyal doku olması ile açıklanır 3, 14.

RA’te özellikle el parmak tendonları da tutulur. Ekstansör tendonlarda inflamasyon (tenosinovit), el sırtında ve el bileği dorsalinde yumuşak kıvamda şişliğe neden olabilir. Fleksör tenosinovit ise, tetik parmak bulgusuna neden olabilir. El parmak fleksör tendonları, MKF eklem plantar yüzüne yakın bir bölgede “pulley” olarak bilinen bir oluşum içinden geçerler. Fleksör tendonda kalınlaşma veya nodül oluşumu nedeniyle, “pulley” içinden geçerken zorlama ve sıkışma olabilir ve ilgili parmak fleksiyon sırasında yeniden ekstansiyona gelmekte zorlanabilir; bu tablo “tetik parmak” olarak bilinir ve buna neden olan tendon nodülü muayene ile hissedilebilir 14.

Hastalığın geç dönemlerinde özellikle el parmak eklemlerinde geri dönüşümsüz hasara bağlı olarak “kuğu boynu”(swan neck) veya “düğme iliği” (boutonniere) deformiteleri veya MKF eklemlerde subluksasyona bağlı ulnar deviasyon gelişebilir. Bu deformitelere sıklıkla el intrensek kaslarında atrofi eşlik eder. “Düğme iliği”deformitesinde PİF ekleminde hiperfleksiyon, DİF ekleminde hiperekstansiyon vardır. Tenosinovit sonucunda santral ekstansör tendon zedelenir ve PİF eklemi bu noktadaki yırtılmaya bağlı olarak dorsale doğru yer değiştirirken, ekstansör tendonun lateral bantları da laterale ve volar kısma doğru kayar. Bu durumda, santral ekstansör tendonun lateral bantları PİF ekleminin fleksörleri gibi hareket eder ve tendonun kısalmasıyla da, DİF eklemde hiperekstansiyon gelişir. Oysa “kuğu boynu” deformitesinde tam tersine değişiklikler olur; yani DİF ekleminde hiperfleksiyon, PİF ekleminde hiperekstansiyon gelişir. Bu kez, santral ekstansör tendonun lateral bantları dorsala doğru yer değiştirirken (subluksasyon), PIF eklemi volar yönde herniye olur. Veya alternatif olarak, DIF eklemi santral ekstansör tendonu ortasından yırtarak dorsale doğru yer değiştirebilir. Her iki durumda da, tendondaki ilerleyici kısalma, DİF eklemini fleksiyonda, PIF eklemini ise ekstansiyonda tutar. Her iki deformite de, başlangıçta elle düzeltilebilir iken, süreç ilerledikçe ve tendonlar kısaldıkça, eklemlerde kalıcı kontraktürler gelişir 3,14.

El başparmağında da bazı deformiteler gelişebilir. En sık görülen, başparmak interfalangiyal eklemde hiperekstansiyon olup, sonuçta başparmak fleksiyonu bozulur. Birinci MKF eklemde sinovit sonucunda, başparmakta da MKF’de fleksiyon, interfalangiyal eklemde hiperekstansiyonla seyreden düğme iliği deformitesi gelişebilir. Benzer şekilde, birinci karpometakarpal eklemde yer değiştirme, MKF hiperekstansiyonu ve  interfalangiyal eklemde fleksiyon sonucunda kuğu boynu deformitesinin benzeri gelişebilir 3,14.

El bileğinde unlar stiloid civarında sinovyal proliferasyon gelişmesi bu bölgede şişlik ağrı ve duyarlılığa neden olur; sürecin ilerlemesi ve radioulnar ligamanın gevşemesiyle, el bileği dorsalinden basıldığında unlar stiloidin aşağı yukarı hareket ettiği hissedilebilir, buna piyano tuşu (piano key) işareti denilir. Karpal tünelden geçen fleksör tendonlarda inflamasyon nedeniyle, medyan sinir etkilenmesi sonucunda karpal tünel sendromu da gelişebilir. Ekstansör karpi ulnaris ve ekstansör digitorum kommunis tenosinoviti el bileği dorsalinde çok tipik şişliğe neden olur. Ortak ekstansör tendon kılıfındaki tübüler şişlik el bileği ekleminin hemen distalinde sonlanır ve bazen dorsal radiyokarpal eklemdeki şişliğin fark edilmesini zorlaştırır. Üçüncü, dördüncü ve beşinci parmak ekstansör tendonlarındaki kronik inlamasyon bu tendonlarda hasara ve zayıflamaya neden olur. Bu nedenle ilgili tendonlar ucu sivrileşmiş ve zaten erozyona uğramış ulnar stiloid civarından geçerken yırtılabilirler; sonuçta RA komplikasyonu olarak bazı el parmakları aktif ekstansiyon yapamaz 3,14.

RA’te dirsek ekleminde de tipik bulgular gelişebilir. Dış epikondil ve olekranon çıkıntısı arasında sinovite bağlı şişlik gelişebilir ve fizik bakıda hissedilebilir. Zaten radiohumeral eklem lateral epikondilin hemen distalindedir. Olekranon bursit geliştiğinde genelde çift taraflıdır ve RA dışında ayırıcı tanıda gut/psödo gut akla gelmelidir. Olekranon ve proksimal ulnanın ekstansör yüzü, romatoid nodüllerin en sık yerleştiği yerlerdendir 3.

Omuz eklemi de RA’te tutulabilir. Glenohumeral eklemde gözle görülebilecek kadar fazla miktarda efüzyon birikmesi olağan değildir, fakat geliştiğinde “shoulder pad” (omuz yastıkçığı) işareti olarak bilinir. Supraspinatus ve biseps tendonlarında inflamasyo dışında, sıkışma bulguları da gelişebilir. Sternoklavikuler eklemlerde de ağrı ve şişlik olabilir 3.

RA’te omurga tutuluşu nadirdir ve genelde üst servikal bölgeyle (atlantoaksiyal eklem) sınırlıdır. Eksen kemiğinin transvers ligamanı, odontoid çıkıntının arka kısmını sararak, C1’in C2 üzerinden sublukse olmasını (geriye doğru kaymasını) önler. Bu bölgedeki tenosinovit hem odontoid arkasındaki kemik spinal kanalı daraltabilir, hem de odontoid çıkıntıda erozyona neden olarak ve/veya transvers ligamanın gevşemesine neden olarak, boyun fleksiyonu sırasında C1 halkasının öne hareket etmesine zemin hazırlayabilir. Atlantoaksiyal subluksasyon olarak adlandırılabilecek böyle bir senaryoda spinal kanal daha da daralacağı için servikal omurilik sıkışabilir. Ayrıca, kranyum omurga üzerinden kaudale doğru yer değiştirebilir. Bu durumda odontoid çıkıntı foramen magnuma doğru hareketleneceği için yaşamsal serebral yapılar sıkışabilir. Subaksiyal subluksasyon terimi ise, C1-2 düzeyinin altında bir vertebranın diğeri üzerinde unstabil hareketini ifade eder. Nadir de olsa, bu ve benzer sorunlarda vertebral arter de sıkışabilir. RA’te servikal vertebraların etkilenmesi baş ağrısı, boyun ağrısı, başta düşme hissi, parestezi, güçsüzlük, geçici iskemik atak ve sfinkter sorunlarına neden olabilir 15.

RA’te kalça tutuluşu da olabilir ve kalça ekleminde sinovit ve sinovyal efüzyon dışında, ilerleyici hastalık aktivitesine bağlı sekonder kalça artrozu da gelişebilir. Kalça eklem tutuluşu kasıkta, uyluk proksimalinde mediyal kısımda ağrıya neden olabilir ve bu ağrı gluteal bölgeye yayılabilir. Patrick testi olarak ta bilinen FABER testi (Fleksiyon ABduksiyon Eksternal Rotasyon) ile kalça ekleminde ağrı ve duyarlılık saptanması tipiktir. Büyük trokanter civarındaki ağrı ön planda olduğunda, ayırıcı tanıda trokanterik bursit akla gelmelidir. RA’te kalça ağrısını değerlendirirken, ağrının aktif hastalık aktivitesine mi, yoksa geri dönüşümsüz kalça eklem hasarına mı bağlı olduğuna karar vermek, tedaviye yaklaşımı da belirleyecektir. Akut başlayan kalça eklem ağrısında aseptik nekroz da akla gelmelidir. Ayırıcı tanıda kalça MRG yardımcı olacaktır 3.

Diz eklemi de RA’te tutulabilir. Diz ekleminde sinovyal efüzyonun saptanması ve gereğinde inceleme için ponksiyonla alınması, kalça eklemine göre çok daha kolaydır. Diz eklem efüzyonu tedavi edilmediğinde, semimembranöz bursayı doldurması ve popliteal fossada Baker kisti olarak bilinen şişliğe neden olması tipiktir. Baker kisti, sadece RA’te görülen bir patoloji değildir. Diz ekleminde efüzyona neden olan tüm hastalıklarda görülür ve rüptüre olduğunda bacakta şişlik ve kızarıklığa neden olarak tromboflebit ile karışabilmesi nedeniyle önemlidir 3,16. Hem Baker kisti, hem de Baker kist rüptürü tanısında ve tromboflebitten ayrımda Doppler ultrasonografi yardımcıdır. Baker kist rüptürü sonucunda ayak malleol altında hemorajik ayça işareti görülebilir. RA diz eklem tutuluşunun geç dönem komplikasyonları  arasında kuadriseps kas atrofisi ve diz eklem fleksiyon kontraktürü sayılabilir 3.

Ayak bileği eklemleri de RA’te sıklıkla tutulur. Tibiotalar eklemde efüzyon nedeniyle kapsülün öne doğru şişmesi tibialis anterior tendonunun normal konturunu silebilir. Bu tendon ile iç malleol arasında eklem çizgisi palpe edilerek sinovyal proliferasyon hissedilebilir. Tibiotalar, subtalar, ve talonaviküler eklemlerdeki ilerleyici hasar ayak bileği ve orta ayak kısmında pronasyona ve transvers arkın zayıflamasına neden olur ve sonuçta mekanik sorunlar ortaya çıkar. İç malleolun arka ve iç kısmında posterior tibial tendon inflamasyonu gelişebilir ve bu bölgede posterior tibial sinirin sıkışması sonucunda tarsal tünel sendromu gelişebilir. Ayakkabı sürtmesinin de tesiriyle, topuk arkasında nasırlar, yumrular ve romatoid nodülller gelişebilir 3.

Ayak ön kısmı (forefoot), RA’te ön planda ve erken dönemde tutulan bir bölgedir. MTF eklem palpasyonu ve MTF kavsinin sıkılması ağrıya neden olur. Ayak başparmaklarının hemen proksimalinde ayak sırtında şişlik gözlenebilir. Hastalık ilerledikçe, metatarslar proksimal falanks hizasından plantara doğru sublukse olur ve normalde metatars başlarının hemen altında olan yumuşak doku yağ yastıkçıları etkisiz kalır. Üstelik ön ayak kısmını da ilgilendiren transvers kavis zayıflamış olduğu için vücut ağırlığı artık doğrudan metatars başları üzerine biner. Sonuçta bu bölgede nasırlar ve hatta bazen ülserler gelişir. MTF subluksasyonu sonucunda fleksör tendonlarda gerginliğin artmasına bağlı olarak ayak başparmağında çekiç parmak (hammer toe) deformitesi gelişebilir 3,17.

Romatoid Artrit Eklem Dışı Bulguları:

 Farklı serilerde farklı rakamlar verilse de, RA olgularının ortalama %40’ında hastalığın bir döneminde eklem dışı bulgular görülebilir 4. Tablo-1’de RA’in belli başlı eklem dışı bulguları özetlenmiştir.

 

Tablo-1: Romatoid Artritte Eklem Dışı Bulgular:

Romatoid nodül

Pulmoner fibrozis

Plörezi

Perikardit

Romatoid vaskülit (Kutanöz vaskülit, periferik nöropati)

Felty Sendromu

Episklerit ve sklerit

Glomerulonefrit

Bronşiyolitis obliterans

Ateroskleroz

 

Bazı yazarlar kronik inflamasyonun bir komplikasyonu olabilen AA tipi amiloidozun ve sekonder Sjogren sendromunun da eklem dışı bulgu olduğunu öne sürmektedir. Bu görüş tarışmalıdır ve bizim de görüşümüz amiloidoz ve sekonder Sjogren sendromunun ayrı bir kategoride tutulması gerektiği şeklindedir.

Sigara içmenin, Rf pozitifliğinin ve bazı HLA-DRB1*04 genlerinin RA’te eklem dışı bulguların ortaya çıkmasına yatkınlık yarattığı düşünülmektedir 4, 18-21.

Romatoid Artritte Hematolojik Anormallikler: RA’te aneminin çeşitli nedenleri olsa da, en sık nedeni inflamasyon anemisidir. Proinflamatuar sitokinlerin etkisiyle indüklenen hepsidin, hem demirin emilimini azaltır, hem de demirin retikuloendoteliyal sistemde retansiyununa neden olur. Ayrıca eritropetin düzeyinin ve eritropoetine yanıtın azalması da, anemiye katkıda bulunur. Dalakta ve hatta sinovyumda eritrosit fagositozunun da anemiye katkıda bulunabileceği bildirilmiştir. Özellikle ilaçların tesiriyle gastronitestinal sistem kayıpları da olabilir. Serum ferritin düzeylerinin, inflamasyon varlığında yüksek çıkabileceği ve varolan demir eksikliğini maskeleyebileceği unutulmamalıdır. Özetle, diğer nedenlerin dışlanması koşuluyla RA’te normokrom normositer inflamasyon anemisi beklenir ve aneminin düzeyi hastalık aktivitesini yansıtır. Tedavi ile inflamasyon ve hastalık aktvitesi kontrol altına alındıkça, hemoglobin düzeyinin de artması beklenir 4.   

RA’te trombositoz aktif inflamasyonu yansıtır; aktif sinovitli eklem sayısı ile korelasyon gösterebilir ve eklem dışı tutuluşa eşlik edebilir 4. Trombositopeni ise, ilaç yan etkisi veya Felty sendromu dışında, RA’te pek görülmez 4,22. Rf titresi çok yüksek olduğunda, nadir de olsa, hiperviskozite sendromu ve buna bağlı nörolojik ve vasküler okluziv bulgular gelişebilir 4.

Aktif RA varlığında lenfadenopati (LAP) de sıktır ve histolojisi benign folliküler hiperplazi ile uyumludur 4. Ancak, RA’te malign non-Hohgkin lenfoma riskinin arttığı ve özellikle yüksek hastalık aktivitesi ve sekonder Sjögren sendromu varlığında bu riskin daha da artacağı akılda tutulmalıdır 4, 23-25. Bazan LAP ve splenomegali birlikteliği de görülebilir 4.

RA splenomegali ve lökopeni ile birlikte olduğunda Felty sendromu olarak adlandırılır. Bu tablo genelde uzun süreli, seropozitif, romatoid nodül ve deformiteleri olan RA olgularında görülür. Alt ekstremitelerde ülserler, deride hiperpigmentasyon ve ayrıca antinukleer antikor pozitifliği görülebilir. Felty sendromu geliştiğinde, bazen aktif sinovit gerilemiş olabilir 4,22,26.

Lökopeni nedeniyle Felty sendromunda bakteriyel enfeksiyonlar sıktır. Deri ülserlerinin varlığı, yüksek doz steroid tedavisi, hipokomplementemi ve immun kompleks düzeyinin yüksek olması enfeksiyon riskini artıran diğer faktörlerdir. Felty sendromunda lökopeniye rağmen, kemik iliği genelde normal veya hipersellülerdir. Trombositopeni görülebilir ve lenfoproliferatif malignitelere eğilim artmıştır 4,22.

Nötropeninin ön planda olduğu ve periferik kanda ve kemik iliğinde büyük granuler lenfosit sayısının arttığı bir klinik tablo da, Felty sendromunun bir varyasyonu olarak kabul edilir. Söz konusu büyük granuler lenfositlerin, in vivo aktive olmuş sitotoksik T lenfositler olduğu ve klonalite gösterdikleri anlaşılmıştır. Bununla birlikte, hızla maligniteye dönüşüm olağan değildir. Büyük granuler lenfositlerin eşlik ettiği RA olgularında trombositopeni, anemi ve splenomegali de görülebilir 4,27.

Romatoid Nodül: Birçok seride en sık görülen eklem dışı bulgu olarak bildirilen romatoid nodüller, RA için oldukça özgün olan, hastaların ortalama %20’sinde görülebilen, genelde daha ağır hastalığı olanlarda ve Rf pozitif olgularda hastalığın ileri dönemlerinde ortaya çıkan, seronegatif RA olgularında daha nadir görülen ciltaltı nodüllerdir. Romatoid nodüllerin hastalığın ilk bir yılı içinde çıkması olağan değildir.  Romatoid nodül gelişen erken RA olgularında, ilerde çok daha ağır eklem dışı tutuluşların gelişme risk vardır 3-5. Sigara içmenin, erken RA olgularında romatoid nodül gelişmesi için bir risk faktörü olduğu öne sürülmüştür 28.  

Histolojik olarak romatoid nodülün merkezinde vasküler inflamasyona (küçük damar vaskülitine) bağlı fibrinoid nekroz ve çevresinde fibroblast prolifaresyonu vardır. Genellikle serttir ve sıklıkla periosta yapışıktır. Romatoid nodüller en sık dirsek eklemi ekstansör yüzünde ve genelde ekstremitelerin ekstansör yüzlerinde, özellikle bası ve kronik mekanik sürtünme yaşanan yerlerde ortaya çıkar. Dirsek dışında, el parmaklarının ekstansör yüzlerinde, ayak başparmağında, topukta, Aşil tendonunda, iskiyal ve sakral lokalizasyonda ve oksipital bölgede de görülebilir 29.

Romatoid nodüller, RA’in tedavisi sonucunda gerilerler; ancak ilginç olarak, bazen metotreksat (MTX) tedavisi sırasında da ortaya çıkabilirler; buna MTX nodülozis denir. Yani, MTX tedavisiyle RA klinik aktivitesi gerilerken, nodüller ortaya çıkabilir ve MTX’ın kesilmesiyle geriler 30. Romatoid nodüller gut tofüsüyle karışabilir ve kristaller açısından aspirasyon veya biyopsi gerekli olabilir 3,4.   

Romatoid vaskülit: Özellikle 10 yılı aşkın eski seropozitif RA olgularında görülebilir. Artık romatoid sinovit aktivitesini kaybetmş ve geri plana düşmüş olabilir. RA seyrinde görülen bir çok eklem dışı bulguda küçük damar vaskülitinin, endotel aktivasyonunun ve belki immun birikimlerin katkısı olduğu düşünülmektedir. Romatoid vaskülitte özellikle ekstremiteleri, deriyi ve periferik sinirleri besleyen orta ve küçük çaplı arterler tutulur. Sıklıkla tırnak yatağı infarktlarına, digital gangrene ve bacak ülserlerine neden olur. Sadece tırnak yatağı infarktları ve bacak ülserleri gelişmiş olgularda genelde daha yaygın bir vasküler tutuluş olmaz. Distal duysal nöropati de, küçük damar vaskülitinin diğer bir bulgusu olup, bazen daha yaygın vasküler tutuluşa dönüşmeden izole kalabilir 35,36. Ancak bazen ilerleyici ve yaygın tutuluş olabilir; kutanöz vaskülitin ve yaygın nöropatinin eklendiği olgularda sistemik arteriyel hastalık ve daha kötü bir prognoz söz konusudur 4. Bacak ülserlerini başlatan faktör vaskülit olsa da, bu ülserin yayılmasında ve kronisite kazanmasında venöz ve arteriyel yetmezlik, ödem, travmalar ve kronik steroid kullanımı da rol oynamaktadır 4.

Aslında romatoid vaskülit olgularında görülen damar tutuluşunun dağılımı, poliarteritis olgularındakine benzer; en önemli fark renal tutuluşun nadir olmasıdır. Erken dönemde arter duvarında fibrinoid nekroz ve inflamatuar hücre infiltrasyonu görülür. Akut arteriyel lezyonlar immun kompleks aracılıdır. Geç dönemde arter duvarında fibrinojen birikimi, fibrozis, okluzyon ve re-kanalizasyon görülür 31-34

Romatoid vaskülit tedavsinin temelini immunsupresiv ajanlar oluştursa da, ilginç olarak anti-TNF tedavsi sonrasında ortaya çıkan romatoid vaskülit olguları da bildirilmiştir 37,38.

Romatoid Artrit ve Pulmoner Tutuluş: RA’te pulmoner tutuluş sıktır ve erkelerde daha fazla görülür. Plevral efüzyon eksuda özelliktedir. Efüzyonda çok çekirdekli dev hücrelerin görülmesi, romatoid plörit için oldukça özgündür, ancak olguların sadece %50sinde görülür. Parankimal pulmoner nodüller genelde asemptomatiktir ve özelikle seropozitif, yaygın sinovitli ve diğer lokalizasyonlarda romatoid nodülleri olan hastalarda görülür. Bu nodüller genelde akciğer periferine yerleşir; 1 cm’den küçük olabileceği gibi, 6-8 cm çapa da ulaşabilirler; kavitasyon geliştirebilirler; plevral efüzyon veya bronkoplevral fistül gelişmesine neden olabilirler. RA’li olguda pulmoner nodül veya nodüllerin varlığında iyi bir ayırıcı tanı gereklidir ve kesin tanı ancak histolojik olarak konulabilir. RA olgusunda, zeminde pnömokonyoz ve ek olarak pulmoner nodüller de varsa, buna Kaplan sendromu denilir 4,39,40.

RA’te intersisyal akciğer hastalığı ve sonuçta pulmoner fibrozis gelişebimesi en önemli sorunlardandır. Kesin sıklığı tam olarak bilinmese de, toplum kökenli bir RA çalışmasında %9.4 olarak bildirilmiştir. Erkek RA olgularında daha sıktır; özellikle seropozitif, romatoid nodülleri olan ve sigara içen hastalarda daha sık görülür. Erken dönemde asemptomatik olabilir. Radyolojik görüntüleme (özellikle yüksek rezolüsyonlu ince kesitli bilgisayarli tomografi) ile bazallerde yama şeklinde alveoler infiltrasyonlar ve buzlu cam görüntüsü saptanması, daha geç dönemde retikülonodüler tutuluş ve bal peteği akciğer saptanması tipiktir. Tanıda ve tedaviyi belirlemede bronkoalveoler lavaj eski önemini kaybetmiştir. Ancak seçilmiş olgularda, özellikle enfeksiyon ayırıcı tanısında hala yararlı olabilir 4, 39-41. RA’e bağlı pulmoner fibrozisin klinik önemi, klinisyenin elindeki tedavi seçeneklerini belirgin şekilde azaltmasıdır. Aralarında MTX, leflunomid ve anti-TNF ajanların da olduğu çok sayıda tedavi ajanı bu olgularda sakıncalı olabilir 42-44. Mutlak risksiz ve kesin etkili bir ajan olmamakla birlikte, yakın izlem altında steroid, azatiyopirin, siklofosfamid ve rituksimab verilebilir. Bu arada, MTX tedavisi almakta olan bir RA olgusunda intersisyel akciğer hastalığı saptandığında, MTX’a bağlı pulmoner toksisite olasılığı da akla gelmeli ve dışlanmalıdır. MTX pulmoner toksisitesi genelde aşırı duyarlılık reaksiyonu şeklinde olup, hızla ilerleyen respiratuar semptomlar (öksürük ve dispne)  ön plandadır; radyolojik fibrozis bulgusu daha siliktir ve histolojik olarak eozinofili ve tip 2 pnömosit hiperplazisi dikkat çeker. Tedavide MTX’ın kesilmesi ve steroid verilmesi sıklıkla işe yarar 44.

RA’te görülebilen diğer bir pulmoner tutuluş şekli obliteratif bronşiyolit olup, genelde tedaviye yanıt iyi değil ve prognoz kötüdür. Dispne ve balgamsız öksürük olur; ateş ve yapısal semptomlar beklenmez. Histolojik bulgular submukozal ve peribronşiyoler fibrozis, bronşiyol lümenin de daralma ve fibrozis şeklindedir; inflamasyon bulgusu azdır. Obstruktif akciğer hastalığı da, yaş uyumlu kontrollere göre RA olgularında daha sık görülür 4,45.

Romatoid Artrit ve Krikoaritenoid Eklem Artriti:

RA seyrinde krikoaritenod eklem inflamasyonu ve harabiyetine bağlı olarak üst havayolu obstruksiyonu bulguları görülebilir. Özellikle sabahları boğaz ağrısı, ses kısıklığı, hoarseness, disfaji, konuşurken ağrı, kulaklara vuran ağrı, boğazda yabancı cisim hissi, inspirasyon zorluğu gelişebilir. Laringoskopi ve radyolojik görüntüleme yöntemler ile krikoaritenod artrit tanısı konulabilir 46.

Romatoid Artrit ve Oküler Tutuluş:

RA’te en sık görülen göz bulgusu göz kuruluğu (keratokonjonktivitis sika) olup, hemen ardından episklerit gelmektedir. Episklerit nodüler veya difüz olabilir; akut olarak ortaya çıkan gözde ağrı ve kırmızılık ile seyreder, ancak görme keskinliği nadiren etkilenir. Sklerit ise daha nadir olm ala birlikte, çok daha ciddi bir problemdir. Romatoid vaskülit ve uzun süreli aktif artrit olan RA olgularında daha sık görülür ve bazen skleromalaziye neden olabilir. Bunun dışında RA olgularında uveit, episkleral nodulozis ve periferik ülseratif keratit gibi sorunlar da görülebilir 4,47,48.

Romatoid Artrit ve Kardiyak Tutuluş:

RA’te en sık görülen kardiak bulgu perikardittir. Asemptomatik olgular yanında, perikardiyosentez ve hatta perikardiyektomi gerektiren daha ağır ve tedaviye dirençli perikardiytal efüzyonlar da görülebilir. RA olgularında görülebilecek diğer kardiyak sorunlar; romatoid vaskülite ve/veya hızlanmış ateroskleroza bağlı koroner arter hastalığı; romatoid nodül, amiloidoz veya fibrozise bağlı miyokard patolojileri ve nadiren kalp kapak problemleri şeklinde özetlenebilir 49-52.

Romatoid Artrit ve Hepatik Tutuluş:

RA klasik olarak karaciğer tutuluşu yapan bir hastalık değildir; bununa birlikte aktif RA seyrinde karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma olabilir ve inflamasyonun kontroluyla düzelmesi beklenir. Felty seondromunda hepatomegali %65 sıklığında bildirilmiştir. Biyopside portal fibrozis, lobüler mimaride bozulma veya nodüler rejeneratif hiperplazi görülebilir 4. Bunun dışında RA tedavisinde kullanılan tedavi ajanlarına bağlı hepatik problemler görülebilir.

Romatoid Artrit ve Nörolojik Tutuluş:

RA olgularında merkezi sinir sistemi (MSS) tutuluşu nadirdir. Ateş ve başağrısı ile seyreden difüz granulomatöz pakimenenjit tablosu oldukça nadirdir 53,54. Romatoid vaskülit bölümünde belirtildiği gibi, vaskülit zemininde nadiren MSS bulguları veya difüz sensorimotor periferik nöropati veya mononöritis multipleks tabloları görülebilir. Bunlar dışında, ilgili bölümde tartışıldığı gibi atlantoaksiyal subluksasyona bağlı ciddi nörolojik problemler ve tenosinovite bağlı tuzak nöropatiler gelişebilir 4,55.

Romatoid Artrit ve Böbrekler: RA’te renal tutuluş ta nadirdir. Olgu sunumları şeklinde membranöz veya mezenjiyoproliferatif glomerulonefrit bildirildiyse de, pratikte RA olgularında renal problemler görüldüğünde öncelile ilaç toksisitesi veya sekonder (AA tipi) amiloidoz renal tutuluşu akla gelmektedir 4, 56.

Romatoid Artrit ve Miyozit: RA’te ciddi inflamatuar miyozit nadirdir; kronik artrite bağlı eklem çevresi kaslarda atrofi ve steroid miyopatisi görülebilir 4, 57.

RA Tanısı ve Sınıflandırma Kriterleri: Deneyimli bir romatolog RA için geliştirilmiş sınıflandırılma kriterlerine gereksinim duymadan RA tanısını koyabilir. Unutulmamalıdır ki, sınıflandırılma kriterleri klinik tanı için değil, bilimsel çalışmalarda hasta alımında homojenizasyonu sağlayabilmek için geliştirimiştir. Daha eski kriterler de olmakla birlikte, yakın zamana kadar en yaygın kullanılan kriterler 1987 ACR (American College of Rheumatology) sınıflandırma kriterleriydi (Tablo-2) 58.

 

Tablo-2: ACR 1987 Romatoid Artrit Sınıflandırma Kriterleri

1. Sabah tutukluğu > 1 saat

2.  Üç veya daha fazla eklemde artrit

3. PIF, MKF veya el bilek eklem artriti

4.  Simetrik artrit

5. Deri altı nodülleri

6. Rf olumluluğu

7. Radyolojik erozyonlar ve/veya ekleme komşu kemiklerde osteopeni (el bilek – el parmak)

RA tanısı için en az 4 kriter olmalı ve ilk dört kriter en az 6 hafta sürmelidir.

 

ACR 1987 kriterleri uzun zamandır RA tanısıyla izlenen bir hasta kohortu kullanılarak geliştirildiği ve eski RA olgularını diğer artrit nedenlerinden ayırt edebilmeyi hedeflediği için, erken dönem RA olgularını kapsamakta yetersiz kalmaktadır. Çünkü bu kriterler arasında yer alan “romatoid nodül” ve “radyolojik bulgu” maddeleri, doğal

olarak yeni tanı almış RA olgularında olmayacaktır. Üstelik bu kriterlerin geliştirildiği dönemde, yukarda bahsedilen ACPA’lar henüz keşfedilmemişti. Tüm bu nedenlerle, yakın zamanda ACR ve EULAR (European League Against Rheumatism) ortak yeni sınıflandırma kriterleri geliştirmiştir 59. Farklı kategorilere ait bulguların skorlanması üzerine kurulan bu yeni sınıflandırma kriterlerine göre, en az 6 puanlık skora ulaşan hastalar RA kabul edilir. Romatoid nodül, radyolojik bulgular ve sabah tutukluğu yen kriterlere dahil edilmemiştir. Yeni kriterlerde erken RA olgularının kaçırılmaması ve laboratuar bulgularının daha etkili kullanılması hedeflenmiştir. Yeni kriterlerin RA için duyarlılığı %82, özgüllüğü ise %61 hesaplanmıştır 60. Bir genelleme yapılırsa, 1987 ACR kriterlerine göre, ACR EULAR kriterlerinde, özgüllüğün biraz azalması pahasına, duyarlılığın arttığı söylenebilir 60. Yani, tanısı RA olmayan bazı olgular, bu yeni kriterlere göre RA olarak sınıflandırılabilir. En basidinden, kuvvetli Rf pozitifliği olan bir primer Sjogren sendromu olgusu, yeni kriterlere göre, kolaylıkla 6 skoruna ulaşabilir ve örneğin herhangi bir RA klinik çalışmasına dahil edilebilir.

 

Tablo-3: ACR EULAR Romatoid Artrit Sınıflandırma Kriterleri 59

EKLEMLER (0-5)

Tek büyük eklem

0

2-10 büyük eklem

1

1-3 küçük eklem (büyük eklemler dahil değil)

2

3-10 küçük eklem (büyük eklemler dahil değil)

3

10’dan fazla eklem (en az bir tanesi küçük eklem)

5

SEROLOJİ (0-3)

Hem RF hem ACPA negatif

0

RF veya ACPA düşük pozitif

2

RF veya ACPA kuvvetli pozitif

3

SEMPTOM SÜRESİ (0-1)

< 6 Hafta

0

≥ 6 Hafta

1

AKUT FAZ REAKTANLARI (0-1)

Normal CRP ve normal ESH

0

Anormal CRP ve anormal ESH

1

En az 6 puan skora ulaşan hastalar RA kabul edilir.

 

 

KAYNAKLAR:

1.        Liao KP, Karlson EW. Rheumatoid Arthritis and Other Synovial Disorders: Classification and epidemiology of rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, eds. Rheumatology. 5th ed. Mosby, Philadelphia: Mosby, Elsevier, 2011. p.823-828.

2.        Scott DL, Wolfe F, Huizinga TW. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2010; 25;376(9746):1094-108.

3.        Brasington RD. Rheumatoid Arthritis and Other Synovial Disorders: Clinical Features of Rheumatoid Arthritis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, eds. Rheumatology. 5th ed. Mosby, Philadelphia: Mosby, Elsevier, 2011. p.829-838.

4.        Turesson C, Matteson EL. In: Rheumatoid Arthritis and Other Synovial Disorders: Extra-articular features of rheumatoid arthritis and systemic involvement. Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, eds. Rheumatology. 5th ed. Mosby, Philadelphia: Mosby, Elsevier, 2011. p.839-848.

5.        Turesson C: Extra-articular rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2013, 25:360–366.

6.        Prete M, Racanelli V, Digiglio L, et al. Extra-articular manifestations of rheumatoid arthritis: an update. Autoimmun Rev 2011; 11:123–131.

7.        Sokolove J, Johnson DS, Lahey LJ, Wagner CA, Cheng D, Thiele GM, et al. Rheumatoid
factor as a potentiator of anti-citrullinated protein antibody-mediated inflammation inrheumatoid arthritis.Arthritis Rheumatol. 2014 Apr;66(4):813-21.

8.        Rantapaa-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48:2741-2749.

9.        Nielen MMJ, Van Schaqardenburg D, Reesink HW, et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors. Arthritis Rheum 2004;50:380-386.

10.     Fleming A, Crown JM, Corbett M. Early rheumatoid disease: I. Onset. II. Patterns of joint involvement. Ann Rheum Dis 1976;35:357-363.

11.     Villa-Blanco JI, Calvo-Ale´n J. Elderly Onset Rheumatoid Arthritis. Differential Diagnosis and Choice of First-Line and Subsequent Therapy. Drugs Aging 2009; 26 (9): 739-750.

12.     Soubrier M, Mathieu S, Payet S, Dubost JJ, Ristori JM. Elderly-onset rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2010; 77: 290–296.

13.     Russell EB. Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome: follow-up for neoplasia. J Rheumatol 2005;32:1760-1761.

14.     Toyama S, Tokunaga D, Fujiwara H, Oda R, Kobashi H, Okumura H, et al. Rheumatoid arthritis of the hand: a five-year longitudinal analysis of clinical and radiographic findings. Mod Rheumatol. 2014;24(1):69-77.

15.     Renna RPlantone FPlantone D. Atlantoaxial subluxation in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2013; 40(11):1925.

16.     Nomura A, Fujita Y, Haji Y, Yamaguchi M, Tomino T, Watanabe T, et al. Clinical images: Baker's cyst in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2011 Mar;63(3):774. 

17.     Brooks F, Hariharan K. The rheumatoid forefoot. Curr Rev Musculoskelet Med. 2013;6(4):320-7.

18.     Turesson C, Jacobsson LT. Epidemiology of extra-articular manifestations in rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2004; 33:65–72.

19.     Turesson C, McClelland RL, Christianson T, Matteson E. Clustering of extraarticular manifestations in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2008; 35:179–180.

20.     Turesson C, Jacobsson L, Bergstrom U, et al. Predictors of extra-articular manifestations in rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2000; 29:358–364.

21.     Nyhall-Wahlin BM, Petersson IF, Nilsson JA, et al. High disease activity disability burden and smoking predict severe extra-articular manifestations in early rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2009; 48:416–420.

22.     Campion G, Maddison PJ, Goulding N, et al. The Felty syndrome: a case-matched study of clinical manifestations and outcome, serologic features, and immunogenetic associations. Medicine (Baltimore) 1990; 69:69–80.

23.     Gridley G, McLaughlin JK, Erbom A, et al. Incidence of cancer among patients with rheumatoid arthritis. J Nat Cancer Inst 1993;85:307-311.

24.     Baecklund E, Ekbom A, Sparen P, et al. Disease activity and risk of lymphoma in patients with rheumatoid arthritis: nested case-control study. BMJ 1998;317:180-181.

25.     Kassan SS, Chused TL, Moutsopoulos HM, et al. Increased risk of lymphoma in sicca syndrome. Ann Intern Med 1978;89:888-892.

26.     Rozin A1, Hoffman RHayek TBalbir-Gurman A. Felty's syndrome without rheumatoid arthritis? Clin Rheumatol. 2013;32(5):701-4.

27.     Prochorec-Sobieszek M, Rymkiewicz G, Makuch-Łasica H, Majewski M, Michalak K, Rupiński R, et al. Characteristics of T-cell large granular lymphocyte proliferations associated with neutropenia and inflammatory arthropathy. Arthritis Res Ther. 2008;10(3):R55. 

28.     Nyhall-Wahlin BM, Jacobsson LT, Petersson IF, Turesson C. Smoking is a strong risk factor for rheumatoid nodules in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006; 65:601–606.

29.     Garcia Patos V. Rheumatoid Nodule. Semin Cutan Med Surg 2007; 26(2): 100-7.

30.     İnal V, Koçanaoğulları H, Karabulut G, Keser G, Tarhan F, Argın M, et al.. Very Low Dose Methotrexate-Induced Rheumatoid Nodules Localized in Buttocks and Palmar Aspects of Phalanges: Case Report. Turkiye Klinikleri J Med Sci 2011;31(6):1574-7.

31.     Turesson C, Matteson EL. Vasculitis in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2009; 21:35–40.

32.     Turesson C, Jacobsson LT, Sturfelt G, et al. Rheumatoid factor and antibodies to cyclic citrullinated peptides are associated with severe extra-articular manifestations in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66:59–64.

33.     Turesson C, McClelland RL, Christianson TJ, Matteson EL. No decrease over time in the incidence of vasculitis or other extraarticular manifestations in rheumatoid arthritis: results from a community-based study. Arthritis Rheum 2004; 50:3729–3731.

34.     Watts RA, Mooney J, Lane SE, Scott DG. Rheumatoid vasculitis: becoming extinct? Rheumatology (Oxford) 2004; 43:920–923.

35.     Puechal X, Said G, Hilliquin P, et al. Peripheral neuropathy with necrotizing vasculitis in RA. Arthritis Rheum 1995;38:1618-1629.

36.     Puechal X, Said G, Hilliquin P, et al. Peripheral neuropathy with necrotizing vasculitis in rheumatoid arthritis: a clinicopathologic and prognostic study of thirty-two patients. Arthritis Rheum 1995; 38:1618–1629.

37.     Ntatsaki E, Mooney J, Scott DG, Watts RA. Systemic rheumatoid vasculitis in the era of modern immunosuppressive therapy. Rheumatology (Oxford). 2014;53(1):145-52.

38.     Jarrett SJ, Cunnane G, Conaghan PG, et al. Antitumor necrosis factor-alpha therapy-induced vasculitis: case series. J Rheumatol 2003; 30:2287–2291.

39.     Antin-Ozerkis D, Evans J, Rubinowitz A, Homer RJ, Matthay RA. Pulmonary Manifestations of Rheumatoid Arthritis. Clin Chest Med 2010;31:451–478.

40.     Nannini C, Ryu JH, Matteson EL. Lung disease in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2008;20:340-346.

41.     Wolfe F, Caplan L, Michaud K. Rheumatoid arthritis treatment and the risk of severe interstitial lung disease. Scand J Rheumatol 2007; 36:172–178.

42.     Chatterjee S. Severe interstitial pneumonitis associated with infliximab therapy. Scand J Rheumatol 2004; 33:276–277.

43.     Lindsay K, Melsom R, Jacob BK, Mestry N. Acute progression of interstitial lung disease: a complication of etanercept particularly in the presence of rheumatoid lung and methotrexate treatment. Rheumatology (Oxford) 2006; 45:1048–1049.

44.     Imokawa SColby TVLeslie KOHelmers RA. Methotrexate pneumonitis: review of the literature and histopathological findings in nine patients. Eur Respir J. 2000;15(2):373-81.

45.     Nannini C. Obstructive lung disease in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008;58:S267-S268.

46.     Feraco P, Bazzocchi A, Righi S, Zampogna G, Savastio G, Salizzoni E. Involvement of cricoarytenoid joints in rheumatoid arthritis. J Clin Rheumatol. 2009;15(5):264. 

47.     Artifoni M, Rothschild PR, Brézin A, Guillevin L, Puéchal X. Ocular inflammatory diseases associated with rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2014;10(2):108-16.

48.     Foster CS, Forstot SL, Wilson LA. Mortality rate in rheumatoid arthritis patients developing necrotizing scleritis or peripheral ulcerative keratitis: effects of systemic immunosuppression. Ophthalmology 1984;91:1253-1263.

49.     Bonfiglio T, Atwater EC. Heart disease in patients with seropositive RA. Arch Intern Med 1969;124:714-719.

50.     Mustonen J, Laakso M, Hirvonen T, et al. Abnormalities in left ventricular diastolic function in male patients with RA without clinically evident cardiovascular disease. Eur J Clin Invest 1993;23:246-253.

51.     Maradit-Kremers H, Nicola PJ, Crowson CS, et al. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: a population-based study. Arthritis Rheum 2005;52:722–732.

52.     Van Doornum S, McColl G, Wicks IP. Accelerated atherosclerosis: an extraarticular feature of rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum 2002;46:862-873.

53.     Tan HJ1, Raymond AAPhadke PPRozman Z. Rheumatoid pachymeningitis. Singapore Med J. 2004;45(7):337-9.

54.     Bourgeois P, Rivest J, Bocti C. Rheumatoid meningitis presenting with stroke-like episodes. Neurology. 2014; 29;82(17):1564-5. 

55.     Sim MK, Kim DY, Yoon J, Park DH, Kim YG. Assessment of peripheral neuropathy in patients with rheumatoid arthritis who complain of neurologic symptoms. Ann Rehabil Med. 2014;38(2):249-55. 

56.     Okuda Y, Takasugi K, Oyama T, et al. Amyloidosis in rheumatoid arthritis—clinical study of 124 histologically proven cases. Ryumachi 1994;34:939-946.

57.     Jo D, Pompa T, Khalil A, Kong F, Wetz R, Goldstein M. Rheumatoid myositis leading to acute lower extremity compartment syndrome: a case-based review. Clin Rheumatol. 2014 (baskıda). 

58.     Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315-324.

59.     Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO, et al. 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria. An American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism Collaborative InitiativeArthritis Rheum 2010; 62(9):2569–2581.

60.     Radner H, Neogi T, Smolen JS, Aletaha D. Performance of the 2010 ACR/EULAR classification criteria for rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Ann Rheum Dis 2014;73:114–123.